İnsan bocavirüsü (HBoV), pediyatrik solunum yolu enfeksiyonları (RTIs), ko-enfeksiyonlar, viral etiyoloji

Solunum yolu enfeksiyonları (RTI’lar), morbidite ve mortalite oranlarına katkıları nedeniyle küresel olarak pediyatrik popülasyonlar arasında önemli sağlık sorunları oluşturmaya devam etmektedir. Bu enfeksiyonlardan ağırlıklı olarak virüsler sorumlu olup insan bocavirüsü (HBoV) 2005 yılında tanımlanmasının ardından kritik bir patojen olarak ortaya çıkmıştır (1). Parvoviridae ailesine ait doğrusal tek sarmallı bir DNA virüsü olan HBoV, tipik olarak özellikle beş yaşın altındaki çocuklarda akut RTI’larla ilişkilidir (2-4). Çeşitli çalışmalar HBoV’nin pediyatrik RTI’lardaki rolünü ve farklı coğrafi bölgelerdeki sıklığını araştırmıştır. Mısır’da yapılan bir çalışmada, Benha Üniversitesi Hastanesindeki bulgularında da gösterdiği üzere, HBoV’nin pediyatrik RTI’lara önemli bir viral katkıda bulunduğu tespit edilmiştir (5). Buna paralel olarak, Hindistan’da yapılan bir araştırma, akut RTI’lı çocuklarda HBoV prevalansının altını çizmiştir (4). İtalyan araştırmaları HBoV ile ilişkili pediyatrik RTI’ların klinik ve serolojik özelliklerini ana hatlarıyla ortaya koymuştur (2). Gözlemler, bölgesel faktörlere bağlı olarak pediyatrik hastalarda HBoV enfeksiyonlarının sıklığında bir değişiklik olduğunu göstermektedir. Örneğin, Singapur’da yapılan bir araştırma, hastanede yatan 1024 çocuk arasında HBoV enfeksiyonu sıklığının %8 olduğunu ortaya koymuştur (6). Benzer şekilde, İran’da yapılan bir araştırma, akut RTI geçiren beş yaş altı 261 İranlı çocuğun %8’inde HBoV varlığını doğrulamıştır (7). Bununla birlikte, HBoV enfeksiyonlarının kesin sıklığı ve bunların genel pediyatrik RTI yüküne katkısı, daha kapsamlı araştırmaları gerektirecek şekilde biraz belirsiz kalmaktadır. Bu çalışma, İstanbul’daki üçüncü basamak bir hastanenin çocuk enfeksiyon hastalıkları kliniğinde yatan çocuklarda HBoV sıklığını ve klinik bulgularını inceleyerek artan bilgi birikimine katkıda bulunmaktadır. Bu bölgedeki HBoV yükünün tam olarak anlaşılması, uygun yönetim stratejilerinin oluşturulmasında etkili olacak ve pediyatrik RTI’larda HBoV’nin daha kapsamlı bir şekilde küresel olarak anlaşılmasına katkıda bulunacaktır.

Bu çalışma, Haziran 2021-Şubat 2023 tarihleri arasında çocuk enfeksiyon hastalıkları kliniğinde üst ve alt RTI nedeniyle hastaneye yatırılan 18 yaş altı çocukların dosyaları taranarak retrospektif olarak gerçekleştirilmiştir. Demografik, klinik ve laboratuvar verileri değerlendirilmiştir. Bu çalışma Prof. Dr. Cemil Taşçıoğlu Şehir Hastanesi yerel etik kurulu tarafından onaylanmıştır (13.01.2025/05). Nazofarengeal sürüntü örnekleri viral taşıma ortamından (Copan Diagnostics, İtalya) toplanmıştır. Solunum yolu enfeksiyonu patojenleri Bio-Speedy Respiratory Tract gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) MX -24S multipleks PCR Paneli (Bioeksen, Türkiye) kullanılarak tespit edilmiştir. Dahil edilme kriteri RTI nedeniyle hastaneye yatırılan ve multipleks PZR yoluyla HBoV tespit edildiği doğrulanmış 18 yaş altı çocuklardı. Dışlanma kriterleri arasında eksik klinik kayıtlar, solunum dışı nedenlerle hastaneye yatış veya ilgisiz immünosupresif durumlar yer almıştır. Başlangıçtaki 61 uygun hasta havuzundan 13’ü dışlanmış ve sonuçta 48 hastadan oluşan nihai bir kohort elde edilmiştir. İstatistiksel analizler Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma (SS), medyan en düşük, en yüksek, frekans ve oran değerleri kullanılmıştır. Değişkenlerin dağılımı Kolmogorov-Smirnov testi kullanılarak test edilmiştir. Normal dağılmayan değişkenler için ortanca ve çeyrekler arası aralıklar (IQR) hesaplanmış ve Mann-Whitney U testi kullanılarak analiz edilmiştir. Bağımsız nitel verileri analiz etmek için ki-kare testi ve ki-kare testi koşulları karşılanmadığında Fischer testi kullanılmıştır. Analiz için SPSS 28.0 programı kullanılmıştır.

Çalışma popülasyonumuz, yaşları 1.5 ile 102.0 ay arasında değişen ve ortanca yaşı 18.5 ay (IQR: 9.0-30.0) olan HBoV enfeksiyonlu 48 çocuktan oluşmaktaydı. Cinsiyet dağılımı, %41.7 kız ve %58.3 erkek hasta olmak üzere hafif bir erkek baskınlığı bulunmaktadır. Çocukların çoğunun (%85.4) kronik hastalığı yoktu. Bununla birlikte, önceden kronik rahatsızlığı olanlar (%14.6) arasında en yaygın olanı Down sendromuydu (%6.3). Hastaneye başvuru dönemi haziran ile aralık ayları arasında değişmekte olup kasım ayı en yüksek başvuru oranına (%52.1) sahiptir. Mevsime göre kategorize edildiğinde çoğu başvuruların sonbaharda gerçekleşmiştir (%64.6). Doğumla ilgili değişkenlere bakıldığında, çocukların çoğu sezaryenle (%66.7), zamanında (%75.0) ve gebelik yaşına göre ortalama doğum ağırlığıyla (%85.4) doğmuştur. Demografik, klinik ve laboratuvar verilerinin değerlendirilmesinin sonuçları Tablo 1’de sunulmuştur.

Çocuklarda en sık görülen semptomlar öksürük (%77.1) ve ateş (%75.0) idi. Hastaların %47.9’unda solunum sıkıntısı gözlenirken, %18.8’inde ishal ve kusma gibi gastrointestinal semptomlar bildirilmiştir. Fizik muayenede, çocukların %89.6’sında patolojik bulgular görülmüş olup, en yaygın olanı kaba solunum sesidir (%75.0). Göğüs radyogramları hastaların %35.4’ünde normal bulgular gösterirken vakaların %41.7’sinde infiltrasyon tespit edildi. Tedavi ile ilgili olarak, hastaların %62.5’inde inhaler kullanımı bildirilmiştir. Çocukların çoğu (%85.4) virüs tespit edilene kadar antibiyotik almıştır ve ampisilin-sulbaktam en sık kullanılan antibiyotiktir (%45.8). Hastaların önemli bir kısmı (%75.0) oksijen desteğine ihtiyaç duymuştur ve en yaygın yöntem maske (%41.7) olmuştur. Ortalama ateşli gün sayısı 2.85 (± 2.19 SS), ortanca 3.0 gündü. Ortalama hastanede kalış süresi 6.65 gün (± 2.38) gündü. Bu hastaların %22.9’unun yoğun bakım ünitesine (YBÜ) yatırılması gerekmiştir. Çalışma popülasyonunun semptomları, fizik muayene bulguları, akciğer grafisi bulguları ve tedavi yaklaşımları ile ilgili veriler Tablo 2’de sunulmuştur. Hastaların %41.7’sinde bir, %16.7’sinde iki ve %4.2’sinde üç ek virüs tespit edildi. Hastaların büyük bir kısmında (%37.5) HBoV dışında virüs saptanmadı. Belirlenen spesifik virüslerle ilgili olarak, çocukların %20.8’inde respiratuvar sinsityal virüs tespit edildi. İnsan rhino/enterovirüs ve koronavirüs OC43 ise sırasıyla %16.7 ve %14.6’sında tespit edildi. Tablo 3, HBoV ile birlikte tespit edilen ek virüslerin sayısını detaylandırarak hastaların ko-enfeksiyon profilini göstermektedir. İnsan bocavirüse ek virüs bulunmayan grubun %72.2’si erkek ve %27.8’i kadın iken, ek virüs bulunan grupta cinsiyet dağılımı eşitti (her biri %50.0; p= 0.131). Bu gruplarda hastaların sırasıyla %5.6 ve %20’sinde kronik hastalık mevcuttu (p= 0.170). Hastaların laboratuvar parametreleri de karşılaştırıldı fakat anlamlı bir fark bulunmadı. Doğum özellikleri açısından, doğum tipi, doğum haftası veya doğum ağırlığı açısından anlamlı bir fark yoktu. Hastanede kalış süresi ve YBÜ’ye yatış gereksinimi iki grup arasında anlamlı farklılık göstermedi. Yalnızca HBoV hastalarının %11.1’i ve ko-enfeksiyonu olanların %30’u için YBÜ’ye yatış gerekmiştir (p= 0.302). Ko-enfeksiyonu olan hastalarda yüksek akışlı nazal kanül (HNFC) daha sık kullanılmıştır (%40.0’a karşı %11.1, p= 0.029) (Tablo 4). Hastaların sırasıyla %77.8 ve %76.7’sinde öksürük mevcuttu (p= 0.929). İki grup arasında ateş, solunum sıkıntısı, ishal/kusma, döküntü veya diğer semptomların görülme sıklığı açısından anlamlı bir fark yoktu. Fizik muayene bulguları gruplar arasında benzerdi. Ancak, ek virüslerle enfekte olan hastalarda retraksiyon daha sık görülmüştür (%50’ye karşı %22.2, p= 0.057). Radyolojik bulgular açısından iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu. Ek virüsü olmayan hastaların %27.8’inde, ek virüsü olanların ise %40’ında normal bulgular rapor edilmiştir (p= 0.681). Tablo 5’te sadece HBoV’si olan hastalar ile ek viral enfeksiyonu olan hastalar arasındaki semptomlar, fizik muayene bulguları ve radyolojik bulgular karşılaştırılmıştır.

Oksijen takviyesi ile ilgili olarak, ek virüsü olmayan hastaların %72.2’si ve ek virüsü olan hastaların %76.7’si oksijen takviyesine ihtiyaç duydu (p= 0.731). Yüksek akışlı nazal kanül ek virüslü grupta daha sık kullanıldı (%40’a karşı %11.1). Mekanik ventilasyon sadece ek virüsleri olan grupta gerekti (%6.7). İnhaler (p= 0.441) veya antibiyotik (p= 0.751) kullanımında anlamlı bir fark bulunmadı. Son olarak, fark istatistiksel olarak anlamlı olmasa da (%46.7’ye karşı %22.2, p= 0.090), ek virüsleri olan grupta steroid kullanımı daha yaygındı. Tablo 6’da ek virüs içeren ve içermeyen gruplar arasındaki tedavi ve yönetim stratejileri karşılaştırılmaktadır.

Çalışmamız, pediyatrik hastalarda HBoV enfeksiyonlarının, özellikle de alt RTI’lar bağlamında anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır. Bu enfeksiyonun anlaşılmasını daha da geliştirmek için mevcut literatürün çeşitli yönlerini yeniden gözden geçiriyor, doğruluyor ve genişletiyoruz. Kesebir ve arkadaşlarınınki gibi önceki bulgularla uyumlu olarak, çalışmamızın demografik özellikleri, HBoV enfeksiyonları arasında ortalama 23.8 aylık yaş ile marjinal bir erkek baskınlığına işaret etmektedir (8). Bu bulgu, duyarlılıkta cinsiyete bağlı potansiyel bir eşitsizliğe işaret etmektedir ve daha fazla araştırmayı gerektirmektedir. Çalışmamızda kaydedilen HBoV enfeksiyonlarının sonbaharda en yüksek oranda görülmesi Calvo ve diğerlerinin ve Silva ve diğerlerinin çalışmalarıyla tutarlıdır ve çevresel koşullar ile HBoV bulaşması arasında makul bir ilişki

olduğunu düşündürmektedir (9,10). Sonbaharda zirve yapan HBoV enfeksiyonunun mevsimsel modeli, soğuk aylarda HBoV enfeksiyonlarının daha sık görüldüğüne işaret eden bir dizi araştırma ile tutarlıdır (9,11). Liu ve arkadaşları yaz (haziran-eylül arası) ve kış (kasım-aralık arası) aylarında HBoV prevalansında ikili zirve gözlemlemiştir. Ortalama bağıl nem ile negatif bir ilişkinin aksine, HBoV insidansı ile ortalama sıcaklık arasında kayda değer bir pozitif ilişki olduğunu bildirmişlerdir. İlginç bir şekilde, bir önceki ayın ortalama sıcaklığı, içinde bulunulan ayın sıcaklığına kıyasla yaygınlık için daha sağlam bir açıklama sağlamıştır (12). Bu örüntü, çevresel koşullar ile HBoV bulaşması arasında olası bir ilişki olduğunu düşündürmektedir ve daha fazla araştırma gerektiren bir alandır. Çalışmamızda ateş ve öksürük HBoV enfeksiyonunun en yaygın semptomları olarak bulunmuş olup, bu bulgular daha önce yapılan birçok çalışma ile uyumludur ve HBoV enfeksiyonunun tipik klinik profilini doğrulamaktadır (3,9,10). Bu semptomların yaygınlığı, böyle bir klinik tablo ile başvuran çocuk hastalarda tanısal şüphenin artırılması ihtiyacının altını çizmektedir. Çalışmamızın sonuçları, ateş ve öksürüğün HBoV enfeksiyonu ile ilişkili baskın semptomlar olduğunu teyit etmiştir ve bu bulgu, Bakır ve Kesebir ve arkadaşları tarafından yapılanlar da dahil olmak üzere, daha önce yapılan bir dizi çalışma ile örtüşmektedir (1,8). Bu semptom modeli, HBoV enfeksiyonunun yerleşik klinik profilini etkili bir şekilde pekiştirmektedir. Bu bulgular ışığında, bu semptomların (ateş ve öksürük) öne çıkmasının, özellikle bu semptomları gösteren çocuk hastalarla ilgilenirken, teşhis sürecinde yüksek düzeyde uyanıklık ve şüphe gerektirdiği açıktır. İnsan bocavirüsü enfeksiyonlarının erken teşhisi ve uygun yönetimi, özellikle bu hassas popülasyonda hastalığın seyrini önemli ölçüde etkileyebileceğinden, bu çok önemlidir. Bununla birlikte, ateş ve öksürük yaygın semptomlar olsa da, HBoV enfeksiyonlarının sunumu değişebilir ve diğer semptomlar veya komplikasyonlar göz ardı edilmemelidir. Burada, yaygın olarak daha düşük RTI olan hastaları analiz ettik; ancak HBoV enfeksiyonu ishal, kusma, döküntü, ensefalit veya göz semptomları ile ortaya çıkabilir (3,9,10). Ayrıca, semptomatolojiyi karmaşıklaştırabilecek veya güçlendirebilecek ko-enfeksiyonları göz önünde bulundurmak önemlidir. Çalışmamızın en önemli bulgularından biri HBoV ve diğer solunum yolu virüsleriyle birlikte görülen enfeksiyonların yaygınlığıdır. Bu durum, Allander ve arkadaşlarının, Foulongne ve arkadaşlarının HBoV enfeksiyonunda tekrarlayan bir tema olarak bildirdiği ko-enfeksiyon sonuçlarıyla uyumludur (13,14). Ko-enfeksiyon sıklığı göz önüne alındığında, gelecekteki çalışmalar, ko-enfeksiyonun hastalık gidişatı üzerindeki etkilerini aydınlatmak için HBoV ve diğer solunum yolu virüsleri arasındaki etkileşimleri incelemelidir. Solunum yolu hastalıklarının araştırılması, benzer semptomlar üretebilen çok çeşitli patojenler göz önüne alındığında zor olabilir. Dahası, sağlıklı bireylerden veya solunum semptomları  olmayan hastalardan alınan solunum yolu örneklerine nadiren erişilebilir, bu da çalışmayı zorlaştırır. Allender ve arkadaşları bu sorunu, nedeni doğrulanmış 258 alt RTI vakasını, nedeni bilinmeyen 282 vaka ile karşılaştırarak ele almıştır (13). Etiyolojisi çözülemeyen alt RTI’lı hastaların bir kısmında öncelikle HBoV bulmuşlardır ve bu dengesiz dağılım HBoV’nin alt RTI’nın muhtemel patojenik ajanı olduğunu göstermiştir. İnsan bocavirüsü ve başka bir virüsü içeren üç ko-enfeksiyon vakası bu sonucu ortadan kaldırmamıştır. Muhtemelen bebekler ve küçük çocuklar arasında viral enfeksiyonların yüksek prevalansı nedeniyle, alt RTI ile yapılan çalışmalarda ko-enfeksiyonlara sıklıkla rastlanmaktadır. Pierangelli ve Calvo’nun çalışmalarıyla uyumlu olarak, çalışmamız HBoV ve diğer solunum yolu virüsleriyle birlikte enfeksiyonların sık görüldüğünü doğrulamıştır (15,16). Bununla birlikte, karşılaştırmalı analizimiz ilgi çekici eğilimleri ortaya çıkarmıştır. Ko-enfekte olan hastalar ile HBoV monoenfeksiyonu olan hastalar arasında demografik, laboratuvar ve doğum özellikleri açısından önemli farklılıklar olmamasına rağmen, ko-enfekte olan grupta daha yüksek retraksiyon sıklığı ve daha fazla HNFC ve mekanik ventilasyon ihtiyacı görülmüş olup, bu durum Franz ve arkadaşlarının bulgularını yansıtmaktadır (17). Ayrıca, ko-enfekte grup için tedavi stratejilerinin farklılaştığını, oseltamivir (sadece influenza) ve steroid kullanımının arttığını tespit ettik. Bu da, Yen ve arkadaşları tarafından vurgulandığı üzere, ko-enfekte hastalar için kişiselleştirilmiş tedavi planlarına olan potansiyel ihtiyacın altını çizmektedir (18). Bununla birlikte, çalışmamızda iki grup arasında semptomatoloji, fizik muayene bulguları, radyolojik bulgular veya hastanede kalış süresi açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bu durum, ko-enfekte hastalarda daha ağır bir klinik seyir bildiren Schildgen ve arkadaşlarının bulgularıyla kısmen tutarsızdır (19). Ayrıca bulgularımız, çok sayıda virüsle birlikte enfeksiyonun bronşiyolitli çocuk hastalarda artmış hastalık şiddeti ile ilişkili olmadığını bildiren Kim ve arkadaşlarının bulgularıyla da tutarlıdır (20). Bu çalışmanın çeşitli kısıtlamaları vardır. Retrospektif ve kesitsel tasarımı nedensel çıkarım yapılmasını engellemektedir. Sınırlı örneklem büyüklüğü istatistiksel gücü ve genellenebilirliği azaltmaktadır. Ayrıca, tek merkezli bir çalışma olması yönlendirme yanlılığına yol açabilir. Bu kısıtlamalar gelecekteki çok merkezli ve prospektif çalışmalarda ele alınmalıdır.

Bulgularımız mevcut literatüre değerli bilgiler katmakla birlikte, bazı kısıtlamalara da dikkat çekilmelidir. Çalışmanın küçük örneklem büyüklüğü sonuçların genellenebilirliğini kısıtlayabilir ve kesitsel yapısı nedensellik çıkarımı yapma kabiliyetimizi sınırlamaktadır. Sonuçlarımız, pediyatrik hastalarda HBoV enfeksiyonlarının karmaşık doğasını ve ko-enfeksiyonların klinik tabloları ve tedavi yaklaşımlarını şekillendirmedeki olası rolünü vurgulamaktadır. Teşekkür Viroloji ve moleküler tanı laboratuvar ekibine teknik yardımları için teşekkür ederiz. Ayrıca, bu çalışmanın kavramsallaştırılması ve planlanmasındaki değerli denetimi ve katkıları için Doç Dr. Feruza Turan Sönmez’e içten teşekkürlerimizi sunarız.