Hemofagositik lenfohistiyositoz, pediyatrik, visseral leishmaniazis

Visseral layşmanyaz (VL), kala-azar, belirli Leishmania türlerinin neden olduğu zoonotik bir parazit enfeksiyon olup Phlebotomus cinsinin enfekte dişi kum sinekleri tarafından insanlara bulaşır. Enfekte kum sinekleri bu hastalığı yayar ve genellikle Kuzey Afrika, Güney Amerika ve Doğu Asya gibi tropikal ve subtropikal bölgelerde görülür (1). Semptomların başlangıcı genellikle subakut, sinsi ve yavaş ilerleyen bir seyir izler, nadiren akut olur. Klinik bulgular arasında ateş, kilo kaybı, splenomegali, hepatomegali, pansitopeni (daha sık olarak anemi ve trombositopeni), yüksek karaciğer enzimleri ve hipoalbüminemi bulunur. Visseral layşmanyazın en ciddi, potansiyel olarak ölümcül komplikasyonları, yaygın intravasküler pıhtılaşma ve hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH)‘dur. Visseral leishmaniasis şüphesi olan bir çocukta (splenomegali, hepatomegali, kilo kaybı, pansitopeni ve hipergammaglobülinemi ile ateş veya hemofagositik sendrom gibi laboratuvar bulguları) tanı, doku örneklerinde veya kültürlerde Leishmania‘nın doğrudan gösterilmesi veya serolojik testler ile doğrulanır (2). Göç, savaşlar, ekonomik zorluklar, uzun yolculuklar ve sosyal veya kültürel etkiler, bulaşıcı hastalıkların ortaya çıkmasını ve yayılmasını kolaylaştırır (3). Visseral layşmanyaz tedavisi, ilaç toksisitesi, direnç, epidemiyolojik değişkenlik ve daha da önemlisi pediyatrik popülasyon için kanıta dayalı verilerin eksikliği gibi faktörler nedeniyle zordur (4). Olgu serimiz, pediyatrik hastalarda VL‘nin anlaşılması ve yönetiminin iyileştirilmesi için daha fazla araştırma yapılması gerektiğini vurgulamaktadır.

Olgu 1

Karın ağrısı, ateş, hepatosplenomegali ve pansitopeni ile başvuran 11 yaşındaki erkek hasta, hematolojik malignite ön

tanısı ile sevk edildi. Hastanın yaklaşık bir ay önce Suriye‘den geldiği öğrenildi. Fizik muayenede soluk görünüm, kalp üzerinde 2/6 sistolik üfürüm, kostal marjın 4 cm altına uzanan karaciğer ve kapalı Traube boşluğu saptandı. Diğer sistem muayeneleri normaldi. Hastaya iki kez eritrosit transfüzyonu yapıldığı öğrenildi. Laboratuvar testlerinde beyaz kan hücresi sayısı (WBC)= 2180/mm³, nötrofil sayısı= 710/mm³, hemoglobin (Hb)= 10.8 g/dL, trombosit sayısı= 79.000/mm³, C-reaktif protein (CRP)= 42 mg/L, aspartat aminotransferaz (AST)= 37 IU/L, alanin aminotransferaz (ALT)= 38 IU/L, laktat dehidrojenaz (LDH)= 315 U/L, kan üre= 19 mg/dL ve kreatinin= 0.5 mg/dL olduğu saptandı. İnce yayma ve kalın damla preparatlarında Plasmodium saptanmadı. Brucella tüp aglütinasyon testi negatifti. Viral-bakteriyel solunum polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) paneli ve diğer tanı testleri negatifti. İdrar ve kan kültürlerinde üreme gözlenmedi. Batın ultrasonografisinde karaciğer boyutu 155 mm ve dalak boyutu 185 x 73 mm idi. Kemik
iliği incelemesinde malignite bulgusu saptanmadı ve Leishmania amastigotlarına benzeyen yapılar gözlendi (Şekil 1A).
Leishmania spp. PZR testi pozitif, Leishmania dipstick testi negatifti. Hastaya VL tanısı kondu ve 1-5. ve 14-21. günlerde toplam yedi doz lipozomal amfoterisin B (3 mg/kg/gün) verildi. Tedavi, hastaneye yatışın üçüncü gününde başladı ve tedaviye başlanmasından 14 gün sonra WBC ve nötrofil sayıları normale döndü. Trombosit sayıları üçüncü haftada normale döndü. Bir aylık takipte karaciğer normal sınırlar içindeydi, ancak altı aylık takipte dalak üst sınırlarda kaldı.

Olgu 2

Bilinen herhangi bir tıbbi sorunu olmayan altı yaşındaki erkek hasta, yaklaşık iki haftadır devam eden yüksek ateş nedeniyle Güneydoğu Anadolu‘dan sevk edildi. Ateş, günde 2-3 kez titremeyle birlikte yükseliyordu ve hasta gece terlemesi yaşıyordu. Fizik muayenede solukluk ve hepatosplenomegali saptandı. WBC= 5680/mm³, nötrofil sayısı= 1240/mm³, lenfosit sayısı= 3300/mm³, Hb= 7.0 g/dL, trombositler= 96.000/mm³, sedimantasyon hızı= 76 mm/saat, CRP= 91 mg/L, AST= 114 U/L, ALT= 66 U/L, LDH= 335 U/L ve ferritin= 501 µg/L idi. Viral serolojik testler negatifti ve idrar ve kan kültürlerinde üreme gözlenmedi. Kemik iliği incelemesinde malignite saptanmadı. Histiyositler ve eozinofillerde çok sayıda amastigot saptandı (Şekil 1B). Leishmania dipstick testi ve Leishmania ELISA IgM
ve IgG pozitifti. Hastaya VL tanısı kondu ve yedi doz lipozomal amfoterisin B verildi. Nötrofil ve trombosit sayıları tedavinin ilk haftasında normale döndü.

Olgu 3

Güneydoğu Anadolu‘daki bir yerel sağlık kuruluşundan gelen üç yaşındaki erkek hasta ateş, karın şişkinliği ve solunum sıkıntısı şikayetleriyle başvurdu. Hastada yaklaşık üç haftadır aralıklı ateş, karın ağrısı ve karın şişkinliği şikayetleri vardı. Herhangi bir eşlik eden semptom belirtmedi. Hasta bu şikayetlerle başka bir merkezde yatırıldı ve ampisilin ve sefotaksim tedavisi başlandı. Takip sonrasında ateş devam etmiş, splenomegali ve karın dört kadranında serbest sıvı artışı gözlenmiş ve genel durumu kötüleştiği için tedavi piperasilin-tazobaktam ve amikasin ile değiştirildi. Etiyolojik faktör saptanamadı. Trombositopeni, karaciğer enzimlerinde yükselme, pıhtılaşma bozuklukları ve hipoalbüminemi bulguları nedeniyle hastaya HLH tanısı konuldu. İntravenöz immünoglobulin ve kortikosteroid tedavileri başlatıldı. Ancak klinik iyileşme görülmedi ve hastanın durumu kötüleşti, bu nedenle hastaneye sevk edildi.
Fizik muayenede hasta solgun, taşikardik ve taşipneik görünüyordu ve genel sağlık durumu kötüydü. Göbek bölgesinde 2 x 2 cm ekimoz, kostal marjın yaklaşık 5 cm altında hepatomegali ve 3 cm splenomegali vardı. Hasta pediyatrik yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Laboratuvar sonuçları şu şekildeydi: WBC=
1610/mm³, nötrofiller= 290/mm³, lenfositler= 590/mm³, Hb= 5.0 g/dL, trombositler= 5000/mm³, BUN= 50 mg/dL, kreatinin= 0.36 mg/dL, AST= 182 U/L, ALT= 28 U/L, toplam bilirubin= 1.7 mg/dL, direkt bilirubin= 1.1 mg/dL, trigliseritler= 303 mg/dL, LDH= 513 U/L, ferritin= 27682 µg/L, NT-Pro BNP= 18361 ng/L, troponin I= 19 ng/L, PT= 18.3 saniye, APTT >120 saniye, uluslararası normalleştirilmiş oran (INR)= 1.6. Trombosit, kırmızı kan hücreleri ve taze donmuş plazma ile destekleyici tedavi uygulandı. Kan ve idrar kültürlerinde üreme görülmedi ve kalın ve
ince kan yaymalarında Plasmodium saptanmadı. Brucella tüp aglütinasyon ve slayt aglütinasyon testleri negatifti. Solunum viral-bakteriyel PZR paneli ve diğer viral seroloji testleri de negatifti. Leishmania spp. PZR düşük titrede pozitif sonuç verdi ve kemik iliği yaymasında hemofagositöz ve Leishmania amastigotları ile çok sayıda histiyosit saptandı, bu da VL‘yi doğruladı (Şekil 1C). Lipozomal amfoterisin B tedavisi başlatıldı, ancak hasta yatışının üçüncü gününde kaybedildi.

Olgu 4

Suriye‘de daha önce aplastik anemi ve sağ böbrek agenezisi tanısı konulan 17 yaşındaki erkek hasta, son 10 gündür
40 °C‘ye ulaşan ateş, karın ağrısı ve son üç aydır üşüme şikayetleri ile hastaneye yatırıldı. Fizik muayenede, karın sağ alt kadranda hassasiyet, kostal marjın 3 cm altında hepatomegali ve kostal marjın 1 cm altında splenomegali saptandı. Diğer sistem muayeneleri normaldi. Laboratuvar bulguları şu şekildeydi: WBC= 1230/mm³, nötrofiller= 410/mm³, lenfositler= 410/ mm³, Hb= 9.4 g/L, trombositler= 50000/mm³, CRP= 86 mg/L,
AST= 60 U/L, ALT= 57 U/L, LDH= 317 U/L, ferritin= 523 µg/L ve diğer biyokimyasal parametreler normaldi. Karın ultrasonografisinde karaciğer normalin üst sınırında (145 mm) ve dalak boyutu 145 mm idi. Kan, kemik iliği ve idrar kültürleri negatifti. Kemik iliği yaymasında birkaç Leishmania amastigot görüldü (Şekil 1D). Kan, dışkı ve solunum viral/bakteriyel PZR panelleri negatifti; Plasmodium dipstick testi, Brucella tüp aglütinasyonu, slayt aglütinasyonu ve interferon-gama salınım testi de negatifti. Hastaya VL tanısı kondu ve lipozomal amfoterisin B ile tedavi edildi. İlk haftanın sonunda, WBC, nötrofil ve trombosit sayıları normale döndü ve tedavi sonunda lenfosit sayısı
da normale döndü. Taburcu edildiğinde hepatosplenomegali devam ediyordu. Aileye, ülkelerinde konulan ilk aplastik anemi tanısının yanlış olduğu bildirildi.

Leishmania enfeksiyonu üç şekilde ortaya çıkabilir: Kutanöz, mukokutanöz ve viseral. Visseral leishmaniasis, özellikle visseral formun endemik olduğu Güneydoğu Asya’da en yüksek ölüm oranına sahiptir. Kutanöz ve mukokutanöz formlar Akdeniz bölgesinde daha yaygın olmakla birlikte, VL olguları da bildirilmiştir(1). Asemptomatik olabilir veya ölüme yol açabilecek farklı klinik durumlara neden olabilir. İlk semptomlar genellikle ateş, kilo kaybı ve splenomegalidir (5). Retiküloendotelyal sistem en sık etkilenen sistemdir. Parazit, retiküloendotelyal sistemde çoğalarak kemik iliği baskılanmasına, hemolize, dalak sekestrasyonuna ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açar. Bu durum, dördüncü olgumuzda olduğu gibi, hastaların aplastik anemi gibi farklı tanılar almasına neden olabilir. Klinik tablo, olgularımızda olduğu gibi çoğunlukla hematolojik malignitelerle benzerdir. Spesifik bulguların olmaması nedeniyle tanı gecikebilir. Hemofagositik lenfohistiyositoz, makrofaj-monosit-histiyosit sisteminin aşırı aktivasyonu veya sitokin salgılayanimmün hücrelerin aşağı regülasyonunun başarısızlığı nedeniyle ortaya çıkan, yaşamı tehdit eden bir sendromdur. Visseral layşmanyaza bağlı sekonder HLH, tanı ve tedavi açısından zorluklar yaratan literatürde nadir görülen bir komplikasyondur. Visseral layşmanyazın klinik tablosu HLH ile örtüşmektedir. Çocuklarda ikincil HLH ve kan transfüzyonu ihtiyacı gibi ciddi komplikasyonları azaltmak için erken tanı ve hızlı tedavi esastır (6). Tanı, klinik şüphe ve genellikle kemik iliği aspirasyon materyalinden histopatolojik, moleküler yöntemler veya kültür kullanılarak patojen izolasyonu gerektirir. Scalzone ve arkadaşları tarafından yayımlanan derlemede, layşmanyaza bağlı sekonder HLH’nin 50 olgusundan altısının, geç tanı ve hemorajik-enfeksiyöz komplikasyonlar nedeniyle öldüğü belirtilmiştir, bu da bizim hastamızla benzerdir. Yayımlanan bazı olgularda, erken aşamalarda kemik iliği ve Leishmania antikorlarının negatif olması nedeniyle tanı gecikmiştir (7). Bu nedenle, endemik bölgelerde ve klinik şüphe olan hastalarda testlerin tekrarlanması mortaliteyi önlemeye yardımcı olabilir. Kemik iliğinin yanı sıra, diğer etkilenen dokulardan alınan örnekler de tanı için kullanılabilir (8). Paromisin, miltefosin ve sodyum stiboglukonat tedavide kullanılabilirken, lipozomal amfoterisin B en etkili ajandır (9). Yaygın olarak kullanılan rejim, toplam 20-21 mg/kg doza ulaşmak için 1. ve 5. günlerde ve 14. ve 21. günlerde lipozomal amfoterisin B’nin intravenöz olarak uygulanmasını içerir. Amerika Birleşik Devletleri’nde lipozomal amfoterisin B 7 gün boyunca kullanılır (10,11). Tüm hastalarımız lipozomal amfoterisin B ile tedavi edildi. Literatüre uygun olarak, ateş bir ile iki hafta içinde düştü, bir ay içinde kilo alımı sağlandı ve üç hastada dalak boyutu azaldı (12). Ancak, başlangıçta yerel bir hastanede HLH tedavisi gören ve başarısız olan bir hastaya VL tanısı kondu ve ardından VL ile ilişkili HLH gelişti. Lipozomal amfoterisin B tedavisi başlatıldı, ancak hasta kaybedildi. Daha önce ülkesinde aplastik anemi tanısı konulan başka bir hastaya VL tanısı kondu ve tedavi sonrasında hematolojik parametreler normale döndü.

Ülkemizin coğrafi konumu nedeniyle, ateş, hepatosplenomegali ve sitopeni veya pansitopeni ile başvuran hastalarda VL düşünülmelidir. Tanı ve tedavide gecikme ölümle sonuçlanabilir. Hastalık çeşitli klinik belirtilerle ortaya çıkabileceğinden hastanın öyküsünü ayrıntılı olarak değerlendirmek ve ayırıcı tanıda layşmanyazı da dahil etmek çok önemlidir.