Çoklu ilaç dirençli gram-negatif bakteriler, seftazidim-avibaktam, kolistin, hematopoetik kök hücre nakli, çocuk

Antimikrobiyal direnç, hematopoetik kök hücre nakli (HKHT) hastaları için hayatı tehdit eden küresel bir sorundur. Çoklu ilaç dirençli (ÇİD) gram-negatif bakteriler, nakil hastaları üzerinde ciddi etkilere sahiptir ve bakteriyel kolonizasyon olasılığını artırırken, şiddetli invazif enfeksiyonu, greft başarısızlığını ve ölüm riskini artırır (1,2). Bu mikroorganizmalar karbapenemler dahil neredeyse tüm antibiyotiklere karşı dirençlidir. Bu nedenle tedavi seçenekleri kolistin (CST) gibi geniş etkili birkaç antimikrobiyal ilaçla sınırlıdır (3,4). Ne yazık ki, günümüzde CST’ye karşı edinilmiş direnç ortaya çıkmış ve küresel bir sorun haline gelmiştir (5). Karbapenem dirençli Enterobacteriaceae (CRE) son zamanlarda pediyatrik popülasyonda ortaya çıkmış ve tedavi seçeneklerinin büyük ölçüde sınırlı olması nedeniyle mortalitede artışa neden olan enfeksiyon salgınlarına yol açmıştır (6,7). Bu hasta gruplarında CST ile ilgili neredeyse hiçbir güvenlik ve farmakokinetik verisi olmadığından, bu organizmalar tüm ilaçlara dirençli gibi davranır. Son zamanlarda seftazidim ve avibaktam (C/A) kombinasyonu, ÇİD gram-negatif bakterilerin tedavisi için onaylanmıştır (8). Enterobacteriaceae enfeksiyonu için C/A kullanan çeşitli klinik çalışmalar, genel yanıt oranının %45-74 arasında değiştiğini göstermiştir (8). Günümüzde pediyatrik HKHT hastalarında gram-negatif enfeksiyonlarla C/A kullanımını değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu çalışmada, HKHT hastalarında ÇİD gram-negatif sepsisli çocuklarda mevcut ilaçların klinik sonuçlarını ve yan etkilerini karşılaştırmayı amaçladık ve CST temelli ve C/A temelli antibakteriyel tedavinin etkilerini ve toksisitelerini inceledik.

Araştırma Tasarımı Bu çalışma Şubat 2019-Mayıs 2021 tarihleri arasında HKHT geçiren ve ÇİD gram-negatif mikroorganizmayla enfekte olan pediyatrik hastalarda geriye dönük bir gözlemi kapsamaktadır. Çalışma, İstanbul Yeni Yüzyıl Üniversitesi Gaziosmanpaşa Hastanesi Çocuk Kemik İliği Nakli Ünitesinde (EBMT CIC numarası: 0459) gerçekleştirilmiştir. Merkezimiz yılda ortalama 90 HKHT gerçekleştirmektedir. Oluşturulan veri tabanında, 1 Şubat 2019-31 Mayıs 2020 tarihleri arasında meydana gelen tüm ÇİD gram-negatif enfeksiyon vakaları için incelenmiştir. Ayrıca ÇİD gram-negatif enfeksiyonu olan hastaların klinik kayıtları alınmıştır. Tüm demografik veriler, altta yatan birincil hastalıklar, nakil prosedürleri, ÇİD gram-negatif enfeksiyon atağı ve sağkalım verileri kaydedildi. Kemik iliği transplantasyonu için hazırlama rejimi başladıktan sonra ortaya çıkan tüm ÇİD gram-negatif enfeksiyonlar analiz edildi. Karbapenem dirençli ve CST hassas bakterilerle enfekte olan bireylerin tedavisinde CST tercih edildi. Kritik hastalardaki mikrobiyolojik olarak onaylanmış ÇİD gram-negatif enfeksiyonların tedavisi için sadece enfeksiyon hastalıkları uzmanlarına C/A reçete edilmesine izin verildi. Her iki antibiyotik de aditif etki için diğer antibiyotiklerle kombine edildi. Veri Analizi En az iki araştırmacı uygun bireylerin tıbbi, laboratuvar ve farmakolojik verilerini değerlendirdi. Demografik bilgiler, eşlik eden hastalıklar ve birincil hastalıklar, kabul sırasındaki hastalık şiddeti, C/A uygulamasını gerektiren enfeksiyonun ayrıntılı açıklaması, C/A’ya ilişkin veriler, CST veya diğer antimikrobiyallerin dozu ve süresi, klinik ve laboratuvar yanıtlar, yan etkiler ve sonuçları kaydetmek için bir vaka raporu formu kullanıldı. Tanımlamalar Hastane kaynaklı enfeksiyonları tanımlamak için Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezi kriterleri kullanılmıştır (9). Bu nedenle, ÇİD, en az üç veya daha fazla antimikrobiyal kategori içinde en az bir ajanın kazanılmış duyarlılığının olmamasını ifade ederken, ilaca aşırı dirençli, en az iki veya daha az antimikrobiyal kategori dışındaki tüm ajanlara karşı kazanılmış duyarlılığın olmamasını ifade eder (10). Tüm ilaçlara direçli mevcut tüm antimikrobiyal kategorilerdeki tüm ajanlara karşı kazanılmış duyarlılığın olmamasını ifade eder (10). Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae veya Enterobacter spp. suşlarının en az biri aşağıdaki antibiyotiklere karşı dirençli olduğu nıtlanırsa; I) imipenem, 2) imipenem/relebactam, 3) meropenem, 4) doripenem, 5) ertapenem veya 6) meropenem/ vaborbactam, bunlar “CRE” olarak sınıflandırılır (10). Üçüncü organ toksisitelerinin derecesi, “National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events” ölçeklerine dayalı olarak analiz edildi (11). Sonuçların değerlendirilmesi Mikrobiyolojik yanıtın zamanlamasını belirlemek için CST veya C/A temelli tedaviye başladıktan sonra elde edilen ilk negatif kültür kullanıldı. Başlıca semptomların iyileşmesi/gerilemesi klinik yanıt, olarak tanımlandı. Kolistin veya C/A başlandıktan sonraki 15 gün içinde şu sonuçlar değerlendirildi: Eğer tüm semptomlar geçmişse ve daha fazla antimikrobiyal tedavi gerekmediyse “kür, tam düzelme”, semptomlar gerilemiş ancak antimikrobiyal tedavi devam ediyorsa “iyileşme”, kötüleşme ve ölüm ise “başarısızlık” olarak kabul edildi. Ayrıca, CST veya C/A temelli tedaviye başladıktan sonraki 30 gün içindeki uzun vadeli sonuç 15 günlük protokol kullanılarak incelendi, ancak relaps durumu da dikkate alındı. Güvenlik Değerlendirmesi Kolistin ve C/A tedavisi sırasında hastaları değerlendirmek için, Dünya Sağlık Örgütü Uluslararası İlaç İzleme Merkezi advers etki standart kriterleri kullanıldı (12). Mikrobiyolojik Testler Bu çalışmada hem klinik hem de sürveyans verileri kullanılmıştır. Kan kültürleri için BACT-Alert sistemi (bioMerieux®, Marcy l’Etoile, Fransa) kullanıldı. Tanı ve antimikrobiyal duyarlılık testi için VITEK-2 otomatik sistem (bioMerieux®) kullanıldı. Seftazidim-avibaktamın duyarlılığı, aşağıdaki duyarlılık sınır değerlerine göre E-test ile belirlendi: Zon çapı 13 mm (C/A disk içeriği: 10-4 g) ve en düşük inhibe edici konsantrasyon 8 g/mL. Kolistin duyarlılığını saptamak için referans besiyeri mikrodilüsyon tekniği kullanıldı (13).

Sonuçlar Şubat 2019-Mayıs 2021 tarihleri arasında toplamda 183 pediyatrik hastaya HKHT yapıldı. Bu dönemde 72 (%39.3) hastada farklı bölgelerde 89 bakteriyel ajan tespit edildi. Bu hastaların 52 (%72.2)’sinde toplamda 72 (%80.9) gram-negatif enfeksiyon saptandı. Bu 52 hastanın 14 (%27)’ünde toplam 18 (%25) ÇİD gram-negatif enfeksiyon vardı (Şekil 1). Tüm bu mikrobiyolojik ajanlar karbapeneme dirençliydi ve tüm mikroorganizmaların minimal inhibe edici konsantrasyonu (MİK) en az 16 ve ertapenem MİK değeri ise en az 8 idi. Hastaların tedavi seçimi antibiyogram duyarlılık testi sonuçlarına göre belirlendi. Tüm hastalar, ampirik tedaviye rağmen sürekli septik belirtiler gösterdiler. Hastaların yedisine CST temelli kombinasyon tedavisi verildi. Geri kalan hastalar C/A temelli kombinasyon tedavisi aldı. Bu hastaların demografik, mikrobiyolojik ve klinik özellikleri Tablo 1 ve Tablo 2’de gösterilmektedir. Kolistin temelli tedavi Mikrobiyolojik ajanın kültürde üremesi ile CST başlama arasındaki ortalama süre 2.6 gün idi (1-4 gün aralığında). Kolistin, antibiyotik duyarlılığına dayalı olarak önerilen doz olan 5 mg/kg iki kez günlük alındıktan sonra ortalama 14 gün (5 ila 22 gün aralığında) kullanıldı. Tüm hastalara CST ile birlikte kombinasyon tedavisi verildi. İki hastada (hasta #3 ve #6) mikroorganizma eradike edilemedi. Bu hastalar, CST temelli

tedavinin sırasıyla 15. ve 12. günlerinde sepsis nedeniyle kaybedildiler. Geriye kalan beş hastada, CST başlanmasından sonra ortalama 8 gün (4-14 gün aralığında) içinde mikroorganizmalar eradike edildi. Kolistin temelli tedavi alan yedi hastanın 5 (%71)’inde nefrotoksite, 2 (%28.5) hastada ise hepatotoksite gelişti. Yan etkiler, bir hasta dışında (hasta #3) geri dönüşümlüydü (Tablo 1). Seftazidim-avibaktam temelli tedavi Mikrobiyolojik ajanın kültürde üremesi ile C/A başlama arasındaki ortalama süre 4.8 gündü (1-10 gün aralığında).

Seftazidim-avibaktam, antibiyotik duyarlılığına dayalı olarak önerilen doz olan 62.5 mg/kg üç kez günlük alındıktan sonra ortalama 8 gün (3 ila 14 gün aralığında) mevcut antibiyotik kombinasyonuna eklenmiştir. Tüm hastalara C/A ile birlikte kombinasyon tedavisi verildi. Mikrobiyolojik ajan, C/A tedavisine başlandıktan sonra ortalama 4.3 gün (1-11 gün aralığında) içinde eradike edilebildi. Ardından, elde edilen tüm hastalardan beşinde klinik ve mikrobiyolojik yanıt alındı. Hasta #10 ve #14 ise C/A tedavisinin sırasıyla 13 ve 12. gününde aşırı kanama ve solunum yetmezliği nedeniyle kaybedildi (Tablo 2). Seftazidim-avibaktam temelli tedavi grubunda 3 (%42.8) hastada nefrotoksite, 2 (%28.5) hastada ise hepatotoksite gelişti. Nefrotoksite gelişen üç hasta aynı zamanda amikasin ve CST gibi nefrotoksik özellikleri olan başka ilaçlar kullanıyordu. Yan etkiler nedeniyle tedavi kesintisi olmadı. Yan etkiler, sepsis ve masiv gastrointestinal kanama nedeniyle ölen bir hasta dışında geri dönüşümlüydü (hasta #14) (Tablo 1).

Çoklu ilaç dirençli gram-negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar, HKHT alıcılarında giderek daha yaygın hale gelmektedir. İnvaziv ÇİD gram-negatif enfeksiyonlar, kısıtlı tedavi seçenekleri ve antimikrobiyal toksite nedeniyle nakil alıcılarında yüksek mortalite oranına sahiptir (14). Merkezimizde de Şubat 2019-Mayıs 2021 tarihleri arasında toplamda 183 pediyatrik hastaya HKHT yapıldı. Bu dönemde 72 (%39.3) hastada farklı bölgelerde 89 bakteriyel ajan tespit edildi. Bu hastaların 52 (%72.2)’sinde toplamda 72 (%80.9) gram-negatif enfeksiyon saptandı. Bu 52 hastanın 14 (%27)’ünde toplam 18 (%25) ÇİD gram-negatif enfeksiyon vardı (Şekil 1). Tüm bu mikrobiyolojik ajanlar karbapeneme dirençliydi ve tüm mikroorganizmaların MİK en az 16 ve ertapenem MİK değeri ise en az 8 idi. Hastaların tedavi seçimi antibiyogram duyarlılık testi sonuçlarına göre belirlendi. Tüm hastalar, ampirik tedaviye rağmen sürekli septik belirtiler gösterdiler. Hastaların yedisine CST temelli kombinasyon tedavisi verildi. Geri kalan hastalar C/A temelli kombinasyon tedavisi aldı. Çocuklarda, ÇİD bakterilerin neden olduğu enfeksiyonların insidansı, yetişkin popülasyonlarında bulunanlarla uyumlu bir şekilde artmıştır. Karbapenem dirençli K. pneumoniae’ya sahip bireylerin ölüm oranı %22-45 arasında değişmektedir. Eş zamanlı enfeksiyonu olan veya eşlik eden hastalıkları olan hastalarda bu oran daha yüksektir (15). Son on yıllık verilere göre, Amerika Birleşik Devletleri’nde çocuklarda karbapenem direncinin prevalansı, Enterobacterales izolatları arasında 2000- 2011 tarihleri arasında %0’dan %0.47’ye, Pseudomonas aeruginosa izolatları arasında 1999-2012 tarihleri arasında %9.4’ten %20’ye ve Acinetobacter baumannii izolatları arasında 1999- 2012 tarihleri arasında %0.6’dan %6.1’e çıkmıştır (16-18). 2012- 2013 yılları arasında, İtalya’da çok merkezli bir çalışmada, CRE kolonizasyonunda iki kat artış ve CRE kan dolaşımı enfeksiyonlarının insidansında dört kat artış tespit edilmiştir (19). 2012-2013 yılları arasında Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan büyük çaplı bir araştırmada, 18 yaşın altındaki çocukların yalnızca %0.6’sının CRE ile enfekte olduğu saptanmıştır (20). Enterobacteriaceae yüksek endemik olduğunda sıklıkla pediyatrik ünitelerde izole edilir. Endemik olmayan bölgelerde ise genellikle yetişkin yoğun bakım üniteleri ve onkoloji servislerinde tespit edilir (21-23). Bu nedenle uluslararası olarak yayınlanan pediyatrik veriler (İngiltere, İspanya, İtalya ve Amerika Birleşik Devletleri), CRE enfeksiyonlarının sporadik bulaşma salgınları ile uyumlu olmuştur (24-26). Pediyatrik CRE enfeksiyonlarının, CRE olmayan enfeksiyonlara göre ölüm riskini 6-11 kat artırdığı gösterilmiştir (27,28). Öte yandan, pediyatrik hastalarda CRE enfeksiyonları olan hastalarda daha kötü sonuçların bulunamadığı birçok araştırma da vardır (29). Enfeksiyon kaynağına, birincil hastalığa ve yaşa bağlı olarak, CRE enfeksiyonları olan çocuklarda ölüm oranları %8-%52 arasında değişmektedir (küçük bir vaka serisinde bu oran %100’dür) (19,26-33). Bizim çalışmamızda ÇİD gram-negatif enfeksiyonlarda ölüm oranı %28 (4/14) idi. Kolistin grubunda ölen hastalardan biri ağır aplastik anemi ve şiddetli eşlik eden hastalıklara [nakil ile ilişkili mikroanjiyopati, grade III graft versus host hastalığı (GvHD) ve posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)] sahip bir hastaydı. Diğeri şiddetli gastrointestinal GvHD ve PRES’i olan talasemi majör tanılı bir hastaydı. Her iki hasta da birden fazla immünsupresif ilaç kullanıyordu. Seftazidim-avibaktam grubunda ölen hastalardan biri henüz nötrofil engraftmanı olmayan akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanılı bir hastaydı. Diğeri, ÇİD sitomegalovirüs enfeksiyonuna bağlı ikincil greft yetmezliği yaşayan ve büyük miktarda gastrointestinal kanama yaşayan diskeratozis konjenita tanılı bir hastaydı. Yakın zamanda yayımlanan bir çalışmada, hastane kaynaklı CRE kan dolaşımı enfeksiyonu geçiren 50 çocukta ölüm riski için birçok önemli risk faktörü gösterilmiştir. Bunlar arasında pediyatrik yoğun bakım ünitesine yatış, entübasyon ve inotrop destek bulunmaktadır (31). Bu incelemede, izolat için meropenem MİK değerinin >8 mg/L olması ölüm olasılığını önemli ölçüde artırmıştır [Genel oran, 13.9 (%95 güven aralığı, 1.5 ile 125.6); p= 0.008]. Bizim hastalarımızın hepsi (hasta #1 hariç) yoğun bakıma kabul edildi, inotrop destek aldı ve mekanik ventilatöre ihtiyaç duydu. Çocukların CRE enfeksiyon veya kolonizasyon risk faktörleri, yetişkinler için tanımlananlarla karşılaştırılabilir. Çoğu kişinin temel eşlik eden hastalıkları veya yoğun bakım ünitesine yatış öyküleri vardı (34-36). Daha önce antibiyotik maruziyeti (genellikle uzun süre boyunca geniş spektrumlu antibiyotiklere), tıbbi cihaz kullanımı (özellikle mekanik ventilasyon), yoğun bakım ünitesinde kalış, önceki cerrahi müdahaleler ve uzun süreli hastanede kalış, çocuklarda CRE kolonizasyonu veya enfeksiyonu için risk faktörleridir (26,27,29,37-41). Yakın zamanda yapılan çalışmada, çocuklarda sadece karbapenem maruziyetinin CRE enfeksiyonları ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur (38). Diğer pediyatrik araştırmalar, geçmiş karbapenem kullanımının CRE enfeksiyonu için bir risk faktörü olduğunu göstermiştir (27,29,37,38,40,41). Bununla birlikte, karbapenem olmayan antibiyotik kullanımı ile ilişki daha az açıktı (29,39,40). Tek istisna hariç (hasta #6), tüm hastalar geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı öyküsüne sahipti. Bu hastaların tümü malignite, immün yetmezlik veya kemik iliği yetmezliği nedeniyle tedavi görüyordu. Tüm hastalar nakil sürecinde oldukları için hepsinin bir kateteri vardı ve uzun süre hastanede kalıyorlardı. Hasta #11’in daha önceden ameliyat öyküsü vardı. Dört hasta (hasta #6, #8, #12 ve #14), yoğun bakım ünitesinde izlenirken ÇİD gram-negatif mikroorganizma ile enfekte olmuşlardı. Karbapenem rezistan enterokoklar açısından endemik bölgelerinden gelen bireyler, endemik olmayan ülkelerdeki tıbbi merkezlere CRE taşıyabilir ve bu durum kolonizasyon taraması ve antibiyotik tedavisi gibi özel önlemleri gerektirebilir (21- 23,37,39). İlginç bir şekilde, dördü (hasta #1, #6, #8 ve #13) hariç tüm hastalar Türkiye dışından gelen hastalardı (Tablo 1,2). Meropenemin çocuklarda güvenliği ve farmakokinetiği birçok araştırmada incelenmiştir (42,43). Yetişkinlerde uzun süreli infüzyon yoluyla daha yüksek dozda meropenem verildiğinde, MİK değeri 8 mg/L olan izolatlar için farmakodinamik hedefe ulaşma olasılığı daha yüksektir (44). Bu strateji, CRE enfeksiyonlarına sahip pediyatrik hastalara uygulanmıştır (45). Pediyatrik popülasyon modellemesinde, uzun süreli infüzyon ve daha yüksek doz (vücut ağırlığı başına 40 mg/kg/8 saat) içeren yöntemler, meropenem bakterisidal hedeflerine ulaşma olasılığını artırmıştır (46). İki pediyatrik araştırmada, meropenem MİK değeri 8 mg/L’den yüksek izolatlarla olan enfeksiyonlar artmış mortalite ile ilişkilendirilmiş ve meropenem MİK değeri 32 mg/L’den yüksek izolatlarla ilişkilendirilen tüm hastalar ölmüştür (31). Bu çalışmada, MİK değeri 8 mg/L’den yüksek izolatlar nedeniyle enfeksiyon geçiren çocuklar, MİK değeri 8 mg/L’den düşük izolatlar nedeniyle meropenem alan çocuklara göre daha yüksek bir oranda ölmüştür (%100’e karşı %45.5). Ayrıca, kritik durumda olan pediyatrik popülasyonda MİK değeri 4 ile 8 mg/L olan gram-negatif patojenlerin hedefe ulaşma olasılığı konusunda önemli sorunlar ifade edilmiştir (46). Zheng ve arkadaşları çalışmalarında, C/A’yı özellikle karbapenemler, tigesiklin ve fosfomisin gibi in vitro duyarlı olmayan bir antibiyotikle kombine etmenin CR-K. pneumoniae enfeksiyonu olan kritik hastalarda 30 günlük ölüm oranını ciddi şekilde azaltabileceğini göstermiştir (47). Olağan besiyerindeki çinko konsantrasyonları ile enfeksiyon sitelerindeki çinko konsantrasyonlarındaki farklılıklar nedeniyle, CRE’deki karbapenem direnci, antimikrobiyal duyarlılık testi teknikleri kullanılarak yanlış teşhis edilebilir (48,49). Bu bulgular, in vitro antimikrobiyal duyarlılık testleri için incelenen belirli CRE’lerin in vivo duyarlı olabileceğini göstermektedir. Klinik uygulamalarda, C/A öncesi CRKP enfeksiyonlarını yönetmek için polimiksinler (polimiksin B ve CST), son çare antibiyotik olarak görülmüştür (50,51). Bununla birlikte, C/A ve polimiksinlerin bir kombinasyonunu değerlendiren herhangi bir klinik araştırma bulunmamaktadır. Kolistin ve C/A gruplarındaki hastalara her iki grubun da farklı antibiyotik kombinasyonları ile tedavi verildi. Ayrıca CST grubundaki 4 hasta (hasta #2, #3, #5, #6) ve C/A grubundaki üç hasta (hasta #9, #11 ve #14) eş zamanlı olarak meropenem tedavisi uygulandı. Meropenemi 40 mg/kg/ dozdan sekiz saat arayla intravenöz infüzyon şeklinde uyguladık. Diğer hastalara piperasillin-tazobaktam, amikasin, tigesiklin ve fosfomisin gibi çeşitli kombinasyonlarla tedavi uygulandı (Tablo 1,2). Seftazidim-avibaktam, Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri’nde, komplike idrar yolu enfeksiyonu, piyelonefrit gibi; komplike intra-abdominal enfeksiyon; hastane kökenli pnömoni ve ventilatörle ilişkili pnömoni dahil yetişkinlerde sınırlı olasılıkla tedavi edilebilecek gram-negatif organizmalar tarafından oluşturulan diğer enfeksiyonların tedavisi için onaylanmıştır (52-54). Son yıllarda ÇİD gram-negatif enfeksiyonlar ciddi bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Özellikle HKHT yapılmış immün sistemi baskılanmış çocuklarda bu enfeksiyonların tedavisi zor olup yüksek mortalite oranlarına sahiptir. Yerel epidemiyolojiye göre ÇİD gram-negatif enfeksiyon edinme risk faktörlerini değerlendirmek, kişiselleştirilmiş ampirik geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine olanak sağlayabilir. Çoklu ilaç dirençli gram-negatif enfeksiyonların tedavisi için klinik veriler hala sınırlıdır ve çoğunlukla gözlemsel çalışmalara dayanmaktadır. Bu çocuklarda daha da sınırlıdır. Antibiyotik yönetimi programları, antimikrobiyal tedaviye duyarlı bir yaklaşım ile mevcut antibiyotik etkinliğini koruma açısından önemli bir bileşen olmaya devam etmektedir. Yeni antibiyotikler çok başarılı tedaviler sağlayabilir. Ancak pediyatrik çalışmaların eksikliği bu grup içinde “off-label” kullanıma neden olmaktadır. Bu çalışmanın küçük bir örneklem büyüklüğüne sahip retrospektif bir kohort araştırması olması gibi bazı sınırlamaları vardır. Gelecekteki araştırmalar için daha fazla katılımcı içeren prospektif veya randomize kontrollü çalışmalar tasarlanmalıdır. İkinci olarak, antibiyotik direnç mekanizmalarından sorumlu mutasyonlar bu çalışmamızda analiz edilememiştir. Sonuç olarak, HKHT yapılmış olan çocuklarda ÇİD gram-negatif enfeksiyonları olan hastalarda CST iyi bir seçenek gibi görünmektedir. Ancak bu mikroorganizmalar aynı zamanda CST direncine sahipse, bu noktada C/A kullanımı bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda hayat kurtarıcı olabilir.